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2007年，与赵霁合作主演爱情喜剧电影《奔跑吧有情人》，在片中饰演正直善良且对感情十分专一的男主角陈小贝，这是他的首部电影作品，从而正式进入演艺圈。
2008年，出演尚敬执导的情景喜剧《都市六人行》，在剧中饰演聪明勇敢且爱捉弄人的男主角滕永浩，这是他的首部电视剧作品；同年，客串綦小卉执导的情景喜剧《家有儿女新传》。
2009年，与闫妮、高亚麟、殷桃合作主演军旅情景喜剧《卫生队的故事》，在剧中饰演中国人民解放军空军卫生队医生李潮河，这是他首次在影视作品中尝试医生的角色；同年，与孙兴、王一楠、吴磊合作主演家庭科幻喜剧《家有外星人》，在剧中饰演星协外星人管理处亚洲分部的管理人员常寿。
2010年，与林志颖、赵靓、郭品超合作主演都市情感剧《单身公主相亲记》，在剧中饰演活泼开朗且容易冲动的自由摄影师李逍遥；同年，出演陈铭章执导的都市励志情感剧《杜拉拉升职记》，在剧中饰演精明干练的北京办人事行政主管周亮。
2011年1月18日，获得第6届风尚中国榜年度风尚影视新人奖；随后，与孙骁骁、乔乔、魏巍合作主演革命战争剧《我的青春在延安》，在剧中饰演正直善良、英勇善战的男主角赵劲飞；同年，与李晨、董璇合作主演都市爱情励志电影《奋斗》，在片中饰演性格懒散、喜欢网游和发明创造的向南；同年8月26日，获得乐视影视盛典年度电影最期待新人奖。
2012年，与贾乃亮、白百何、高露合作主演都市情感剧《离婚前规则》，在剧中饰演为赚父亲的钱而被迫结婚的富二代黎昕；同年，与张博、贾青、张勋杰合作主演都市励志情感剧《囧人的幸福生活》，在剧中饰演内心纠结、外表淡定的宅男梁诚实。
2013年，与赵又廷、杨子珊、韩庚合作主演青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》，在片中饰演敢爱敢恨的许开阳；同年9月19日，其主演的爱情喜剧电影《非常幸运》上映，而他在片中则饰演了精通电脑技术的特工阿宝；同年12月12日，获得精品购物指南轻奢风尚盛典轻奢新风偶像奖；同年12月19日，其主演的喜剧电影《私人订制》上映，而他在片中则饰演了心灵麻醉师马青。
2014年1月31日，其主演的都市爱情喜剧电影《前任攻略》上映，在片中饰演男主角孟云的大学同学余飞，并凭借该片获得第2届伦敦国际华语电影节最佳男配角奖、第15届华语电影传媒大奖最受瞩目男演员奖；同年，与杨丞琳、张勋杰、杨壹童合作主演浪漫爱情偶像剧《一见不钟情》，在剧中饰演擅长心理分析且有着敏锐洞察力的男主角陆哲希；随后，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟》；同年12月3日，其主演的青春校园爱情电影《匆匆那年》上映，而他在片中则饰演了一直深爱着林嘉茉的纯情备胎赵烨。
2015年，与孙坚、潘之琳、余思潞合作主演古装喜剧电影《江湖论剑实录》，在片中饰演出身卑微且武功高强的男主角司徒耀祖；同年1月15日，获得微博年度盛典年度男神奖；同年2月6日，其与江一燕主演的爱情喜剧电影《有种你爱我》上映，而他在片中则饰演了花心帅气、风流倜傥的男主角查义；同年4月2日，其主演的爱情喜剧电影《咱们结婚吧》上映，而他在片中则饰演了幽默风趣且对婚姻充满恐惧的飞行员凌霄；随后，继续参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第二季》，并获得本季“最强者”的称号；同年，与赵丽颖合作主演都市情感剧《加油吧实习生》，在剧中饰演心思单纯、吊儿郎当的男主角张盛；同年11月6日，其主演的爱情喜剧电影《前任2：备胎反击战》上映；同年12月5日，获得爱奇艺尖叫之夜年度突破演员奖。
2016年，与苗圃、姜武、李宗翰合作主演古装神话剧《修仙记之何仙姑传》，在剧中饰演八仙之一的韩湘子；同年10月，参加浙江卫视原创季播喜剧竞演节目《喜剧总动员》；同年12月15日，其主演的奇幻动作电影《长城》上映，而他在片中则饰演了枢密院特使沈大人；同年12月31日，参加浙江卫视跨年演唱会，并演唱了《超级英雄》、《五环之歌》等歌曲。
2017年2月26日，获得电视剧品质盛典年度表现力大奖；同年3月15日，获得时尚先生年度盛典年度实力偶像奖；同年，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧》；5月10日，宣布和女友程晓玥录制江苏卫视恋爱情感节目《我们相爱吧之爱有天意》；7月，参演张艺谋执导的古装电影《影》；9月，化名为“八块腹肌带你飞”参加江苏卫视音乐挑战类真人秀节目《蒙面唱将猜猜猜第二季》的录制，并演唱了歌曲《我怀念的》；10月9日，与袁姗姗搭档主演的都市情感剧《国民大生活》首播，在剧中担纲男主角，饰演在异国他乡因意外而与陆露相遇相爱的北京小伙王舒望；12月5日，与郭碧婷搭档主演的古装武侠剧《国士无双黄飞鸿》在腾讯视频开播，在剧中饰演正直善良且武功高强的男主角黄飞鸿；12月8日，获得商业星力量巅峰人物年度盛典年度吸引力明星奖；12月29日，其主演的爱情电影《前任3：再见前任》上映。
2018年1月1日，获得国剧盛典年度影响力剧星奖；2月15日，郑恺首登中央电视台春节联欢晚会，与大兵、娄乃鸣等表演小品《同喜同乐》；3月26日，与杨子珊搭档主演的都市情感剧《好久不见》首播，在剧中饰演男主角贺言，并演唱同名主题曲《好久不见》；4月13日，继续参与录制浙江卫视明星户外竞技真人秀《奔跑吧第二季》；5月19日，作为上海戏剧学院2004级“人气班”成员参与录制东方卫视体验型励志综艺节目《青春同学会》；同年，与张国立、林峯、种丹妮合作主演动作悬疑犯罪剧《也平凡》，在剧中饰演逻辑思维能力超凡的季凡，并且郑恺在剧中首次尝试以出品人的身份参与影视剧制作；10月25日，获得时装之夜年度盛典时代创造力奖。
2019年4月26日，作为固定嘉宾参加的浙江卫视明星户外竞技真人秀节目《奔跑吧第三季》开播；5月1日，与郭采洁、李东学、谢依霖联合主演的爱情电影《下一任：前任》上映，在片中饰演多情暖男吾川；5月28日，获得“OK！挚爱风格大赏”年度挚爱风格男演员奖；7月2日，其参加的腾讯视频全明星篮球竞技真人秀节目《超级企鹅联盟Super3:星斗场》首播。10月，出演电视剧《他其实没有那么爱你》，片中饰演奇异果TV的摄像师于天。
2015年8月20日，郑恺与程晓玥公开恋情。2017年11月25日，郑恺宣布与相恋两年多的女友程晓玥分手。
2015年9月，发起了“青春恺模，勇于追梦”公益创业项目，并倡导更多的人关注科技创业领域，帮助和鼓励年轻人实现梦想。2018年10月17日，出席电影频道节目中心主办的公益项目“脱贫攻坚战-星光行动”启动仪式。
伦敦国际华语电影节
华语电影传媒大奖
中英电影节
综合奖项
澳门国际影展
时尚类奖项
金扫帚奖
郑恺在《奔跑吧兄弟》节目中，凭借其帅气的外形和猎豹般的速度，而获得了观众的喜爱。他在节目中认真的态度和恰到好处的幽默感也让观众看到了其调皮爽朗、真性情的一面。在《蒙面唱将猜猜猜第二季》节目中，郑恺以浑厚的中音炮配合如清泉般的纯正唱腔，为歌曲《我怀念的》赋予了另一种色彩，而他富有磁性的声音，和认真歌唱的模样，则展现了其非常真挚深情的一面。
郑恺具有精湛的演技和收放自如的表现。郑恺一直以阳光活力的形象示人，他身穿西装愈发男人味十足，而正式或随性的穿搭则愈发凸显其成熟男人的魅力。
郑恺在电影《私人订制》中演得很好，分寸也拿捏得很不错。郑恺无论是在青春题材还是在都市情感题材的影视作品中，他都能够游刃有余，并为观众塑造了一个个或放浪不羁，或痴情的角色，也成为了银屏上较为亮眼的色彩之一。