2006年,在校期间的张小斐主演了沈东执导的抗日题材数字电影《烽火岁月》,在片中饰演盐城抗大毕业生林小童,自此正式开始演艺事业。
2008年,出演高则豪执导的励志电影《大饼的莎士比亚》,在片中饰演到山村小学支教的女大学生张然。
2009年,领衔主演反映中国偏远山区教育问题的电影《村学的冬天》,在片中饰演漂亮而能干的女孩齐慧慧。
2010年,参演讲述了中国第一代航天员张天聪故事的影片《飞天》,在片中饰演中国人民解放军航天员周晓苏。同年,参演纪念清华大学建校一百周年的电视剧《天行健》。随后,主演于立清执导的抗日战争剧《敢死队》,在剧中饰演中共地下党联络员舒雅洁。
2012年,参演张玉中执导的人物传记题材剧《刘伯承元帅》。同年参加北京电视台春节联欢晚会,搭档贾玲等人出演小品《女人n次方》。
2013年2月,参加北京电视台的春晚,搭档喻恩泰、大鹏等出演小品《男人n次方》。同年在张辉、赵宁宇联合执导的年代悬疑剧《烈焰》中饰演女二号刘雅丽。
2014年,搭档吴秀波出演农村题材电视剧《马向阳下乡记》,在剧中饰演齐槐。同年在江苏卫视喜剧综艺栏目《一起来笑吧》出演“剩女大爆炸”、“总监驾到”、“越狱环节”。
2015年2月18日,在中央电视台春节联欢晚会中搭档冯巩、高晓攀、尤宪超出演小品《小棉袄》;3月,以第二现场主持的身份加盟央视综艺节目《开门大吉》;4月,作为贾玲团队一员加盟东方卫视喜剧真人秀《欢乐喜剧人》;7月参加四川卫视原创语言类喜剧节目《喜剧班的春天》。
2016年7月,成为北京大碗娱乐文化传媒有限公司首位签约女艺人;9月,率领大碗团队参加浙江卫视喜剧竞演综艺节目《喜剧总动员》;10月,与杜淳组成的“斐我思淳”组合则凭借三期的优异表现,成功晋级《喜剧总动员》总决赛。
2017年3月,出演未来科幻爱情喜剧《欢喜猎人》;4月,张小斐凭借《幸福养老院》挺进第三季《欢乐喜剧人》总决赛。5月参加江苏卫视明星美食竞技真人秀《鲜厨当道》。7月,参加浙江卫视实景明星即兴喜剧节目《开心剧乐部》。
2018年2月15日,2018年中央电视台春节联欢晚会,张小斐与贾玲、许君聪、何欢表演小品《真假老师》。
2019年2月4日,2019年中央电视台春节联欢晚会,张小斐与贾玲、许君聪表演小品《啼笑皆非》。
2020年1月24日,在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与贾玲、许君聪、卜钰等表演小品《婆婆妈妈》。
2007年张小斐从在校期间就开始演艺事业,并担任了多次影视作品的女主角,还出演了多部相声和小品的表演,主持了多次晚会节目,不断拓展自己的演艺道路。执着、朴实的性格也受到老师的欣赏。