1997年,出演为纪念成都解放50周年拍摄的历史剧《府河人家》,自此开始演艺生涯。1999年,被张国立选中出演古装历史剧《康熙微服私访记3》,饰演剧中的丫环桐儿。2000年,参演古装喜剧《尚方宝剑》。
2001年,与焦恩俊、张延合作主演古装武侠剧《飞刀问情》,饰演娇美叛逆冷月宫少主江铃铃;10月,与冯远征合作主演家庭伦理剧《不要和陌生人说话》,凭借饰演的天真少女胡妮娜一角崭露头角。
2003年,出演古装历史剧《大唐歌飞》中的女主角牡丹公主,并与唐国强有一段对手戏。2004年,与何冰合作主演家庭伦理剧《兄弟如手足》,饰演性子刚烈的女孩柳莺莺。2005年,出演清装宫廷剧《少年康熙》,在剧中一人分饰冰月和桑榆两个角色。
2006年,主演国内首部综艺情景节日剧《恋爱真好》,饰演女一号邹静;同年,主演青春爱情偶像剧《美梦人生》,该剧也成为国内第一部成功出口日本的偶像剧。
2007年7月,与张卫健合作主演警匪喜剧《A计划》,饰演刁蛮任性却又敢爱敢恨的“海盗公主”古慈,并受到更多人关注;10月,又出演了剧情片《神枪手与智多星》饰演帅气的女杀手“一毛钱”。
2008年3月,出演民国情感家庭剧《胭脂雪》,饰演敢爱敢恨的青楼女子茹梦;8月,主演警匪剧《迅雷急先锋》,饰演为人干练刚毅特警队警犬基地训犬员白静;同年,与印小天合作主演农村励志题材剧《落泪成金》。
2009年,主演的考古悬疑剧《青铜匕首》在山东电视影视频道首播,她在剧中饰演内敛的大家闺秀云儿,与谷智鑫和于滨扮演的石家两兄弟有着剪不断理还乱的情感纠葛。
2010年,与周一围合作主演剧情片《盲人电影院》,首次在荧幕扮演一位盲女,并凭此获得第五届华语青年影像论坛新锐演员奖;同年,出演年代商业剧《大浴堂》,饰演出生名门的千金小姐曹蕊兰。
2011年2月,主演战争剧《海峡往事》,与尚于博上演了一段“跨国恋”;随后,与余少群合作主演情感悬疑剧《百花深处》,饰演命运悲苦的戏剧名伶婉菊。
2013年,出演舞台剧处女秀《恶棍天使》,并担纲女一号査小刀。2014年6月,客串演出爱情喜剧《分手大师》;7月,主演话剧《婚姻九天半》,饰演美貌却单身的女老板卢贝拉。10月28日,凭借电影《守边人》活儿第四届中澳国际电影节评委会特别表彰女演员奖。
2017年,与何冰、郝蕾合作主演电视剧《情满四合院》,饰演秦京茹。
2017年拍摄电影《守边人》,饰演女一号刘小好。
2018年4月电视剧《洪湖英雄传》,饰演女一号穆红菱。
2010年,刘园园和央视体育主播沙桐登记结婚。2013年10月19日,两人携2岁的女儿秋秋于北京举办了穆斯林风格式婚礼,沙桐在仪式上再次向其求婚。
2008年5.12汶川地震发生后,刘园园拍卖了个人心爱物品为灾区奉献爱心;6月8日,参加某明星义拍慈善活动,并再次拿出自己的珍贵物品为灾区筹集善款。
2009年,参加四川卫视和光线传媒联手打造的“5.12中国爱——中国骄子爱心行动”活动,并亲自前往四川当地重灾区,慰问受灾的群众。
刘园园外型娇小,大大的眼睛配上甜美的娃娃脸,显得特别清丽俏皮。除了外型,其温婉可人的气质也深入人心。
刘园园在荧屏上一直是清纯可人的温婉形象,出道多年来,她先后在《康熙微服私访记》、《玉碎》等影视剧中演绎了各种精彩的人物,并在角色塑造中不断突破自我,给观众留下了深刻的印象。从电视荧屏走向剧场后她更是变身“喜剧女王”,尽情释放“二”的姿态,由温婉的淑女转型为实力派喜剧演员。在年度喜剧《恶棍天使》中她精准的拿捏了人物特点,将查小刀的善良、怯弱又兼具向上力量的特质表现得淋漓尽致,广受观众好评。