2003年,在吕小品执导的情景喜剧《好市多多》中饰王绿根。
2005年10月,主演庄宇新执导的国产伤痛爱情题材电影《爱情的牙齿》,饰魏迎秋;12月,李乃文参演了杨小雄执导的情爱伦理剧《女人的选择》,饰陈东东。
2006年2月,主演首部奥运题材的电视剧《我的2008》;10月,主演战争贺岁电影《集结号》,饰九连爆破手吕宽沟;11月,主演都市励志数字电影《围剿》,凭借二喜一角入围百合奖最佳男演员。
2007年5月,李乃文主演刑侦题材电视剧《本色》,饰刑警苏岩。2008年3月,在毛卫宁执导的谍战剧《身份的证明》中李乃文饰向德福。
2009年4月,领衔主演励志情感剧《城·事》,饰演善良小职员毛剑;7月,拍摄都市励志数字电影《道路》,饰邱晨;8月,出演法制类电视节目《案件聚焦》的特别版《十四楼》,饰新闻工作者姜言;同年,搭档李幼斌,主演反映两代三线建设者生活的历史戏《爱在苍茫大地》,饰膏药;随后,参与高峰执导的献礼片《大河》,并在第13届中国电影华表奖获得优秀故事片奖;然后,与刘桦、杨若兮、张少华合演喜剧电影《欠我十万零五千》,饰二旺。
2010年3月,李乃文与尚雯婕、李晨共同主演中国第一部动物亲善题材青春喜剧电影《熊出没注意》,饰白板;15日,凭借批判现实主义影片《我是植物人》中刘聪这一角色获得百合奖优秀男演员;7月,联合刘威葳、田雨、张歆艺主演另类谍战剧《风声传奇》,塑造了反派有杀人机器之称的“石原”;9月,主演战争题材电视剧《夺宝》,饰八路军战士武僧赵和尚。
2011年3月,主演草根谍战剧《借枪》,李乃文饰演银行经理“杨小菊”;4月,加盟王丽坤主演的现代家庭伦理剧《婚巢》,饰于致远;8月,李乃文参演周小兵执导的年代爱情剧《遥远的幸福》,饰武越;10月,参与张猛执导的文艺怀旧电视剧《钢的琴》,饰陈桂林;同年,搭档颜丙燕主演中年家庭婚姻问题的都市伦理片《重来》。
2012年4月,搭档左小青、张彤,主演李木戈执导的都市情感喜剧《玫瑰炒肉丝》,饰二手富二代李强;5月,主演年代情感戏《浦江危情》,饰谢勇。
2013年6月,李乃文与沙溢、马苏搭档出演都市轻喜剧《结婚前规则》,塑造了抠门较真的小男人周凡;8月,与佟丽娅共同主演都市婚恋爱情轻喜剧《80婚约》,李乃文饰新好男人张赫名。
2014年8月21日,李乃文与宋丹丹、朱媛媛、领衔主演都市爱情励志剧《幸福请你等等我》开播,剧中饰宋丹丹的弟弟王朝晖。
2014年9月23日,李乃文搭档张嘉译、左小青、朱锐主演的跨年代情感剧《爷们儿》开播,剧中饰演小心眼却心地善良的刘全有一角。
2014年12月,李乃文主演的冷幽默谍战大剧《虎口拔牙》在浙江卫视播出。
2017年10月,参演谍战剧《天衣无缝》,在剧中饰演江绍成。2018年1月12日,李乃文搭档靳东、江疏影、辛芷蕾主演的都市恋爱剧《恋爱先生》在东方卫视、江苏卫视播出,该剧取得了很好的收视率。2月28日,李乃文搭档张嘉译、李小冉、宋丹丹主演的家庭都视剧《美好生活》在东方卫视、北京卫视播出。
2018年2月,与靳东、李宗翰二度合作电视剧《如果岁月可回头》,在剧中饰演蓝天愚。7月,参演电影《我不是药神》上映。
2019年2月12日,参演的电视剧《逆流而上的你》上映。12月,出演电视剧《走起!我的天才街坊》;12月20日,出演的都市律政剧《精英律师》在东方卫视、北京卫视首播,并在爱奇艺、腾讯视频同步播出。
李乃文本身也是位现代新好男人他爱家、爱生活、孝顺,向往平淡不折腾的婚姻生活。即使处在夹缝中也要有追求幸福的力量,在生活中李乃文也是充满幽默感的人,他精彩的表演也给这部戏带来了更多的喜剧效果。